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自體寶藏“寶藏”-腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）
在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過動員淋巴細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞來攻擊腫瘤。淋巴細(xì)胞具有識別和攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些細(xì)胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)，是由免疫界泰斗Rosenberg及其團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的。
Rosenberg博士認(rèn)為它們才是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強的免疫細(xì)胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環(huán)境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。但是，科學(xué)家通過一些體外培養(yǎng)方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細(xì)胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且聯(lián)合PD-1效果會更好。
為什么一定要在術(shù)后將TILs細(xì)胞儲存起來？
研究表明，TILs細(xì)胞的數(shù)量會隨著腫瘤的進(jìn)展逐漸降低。并且手術(shù)后接受的輔助性放化療在殺傷癌細(xì)胞的同時也會殺死正常細(xì)胞和體內(nèi)的免疫細(xì)胞。
一項針對宮頸癌的TILs治療與腫瘤分期的研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤末期的TILs中CD4+和CD8+細(xì)胞數(shù)量顯著降低。
另一項針對黑色素瘤TILs治療與腫瘤分期的研究發(fā)現(xiàn)，T，NK細(xì)胞數(shù)量都會隨著腫瘤的進(jìn)展顯著降低。
因此，腫瘤患者在手術(shù)后第一時間將腫瘤組織中殺癌能力最強的這部分TILs細(xì)胞儲存起來，在手術(shù)后或癌癥復(fù)發(fā)時擴增回輸?shù)襟w內(nèi)，這將是戰(zhàn)勝 癌癥最寶貴的機會之一。
首先免疫細(xì)胞來源不同，TIL的免疫細(xì)胞來自于腫瘤組織，而其他細(xì)胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細(xì)胞識別腫瘤的能力。據(jù)估計，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細(xì)胞，不到0.5%。
其次，這種新型的療法不是簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專門患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞，這些細(xì)胞具有精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞的能力。
Rosenberg對常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應(yīng)答的獨特性。通過對75位患者的生物學(xué)樣本進(jìn)行全外顯子測序，確定了124個新抗原的TIL。他們發(fā)現(xiàn)，83%(62)的患者培養(yǎng)的TIL能夠識別自體腫瘤細(xì)胞表達(dá)的1.6%的體細(xì)胞突變。99%的新抗原決定簇在每個癌癥患者中都是完全不同的。因此，必須從每個癌癥患者中取出細(xì)胞，確定哪些細(xì)胞可以真正識別和攻擊癌癥，將這些細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，擴增才能起到治療效果，這是非常復(fù)雜的。
什么是TILs細(xì)胞療法？
最后，這些免疫細(xì)胞經(jīng)過體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內(nèi)。同時，研究團(tuán)隊聯(lián)合使用了免疫增強藥物白細(xì)胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。
基于上述操作過程，該新療法被認(rèn)為是為患者“量身定制”。
第一步：我們得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細(xì)胞（淺藍(lán)色）以及體積小而圓的T淋巴細(xì)胞（紅色，綠色，深藍(lán)色）；
第二步：腫瘤樣本被運送到專有的GMP設(shè)施，在那里TIL被分離并擴增，將不同種類的T淋巴細(xì)胞在細(xì)胞板上克隆化，并加入高濃度的IL-2來選擇培養(yǎng)，在三周內(nèi)產(chǎn)生數(shù)十億TIL。
第三步：在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細(xì)胞都得到了克隆擴增，形成了細(xì)胞群；
第四步：用病人的腫瘤細(xì)胞和擴增后的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，凡是能夠發(fā)生殺瘤效應(yīng)的T淋巴細(xì)胞群作為陽性TIL群留下（紅色），其余的丟棄（綠色，深藍(lán)色）；
第五步：用負(fù)載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細(xì)胞（DC）進(jìn)一步擴增培養(yǎng)腫瘤特異性的TIL；
第六步：患者開始一周的預(yù)處理治療（清髓）以準(zhǔn)備接受TIL.TIL產(chǎn)品作為一次性療法施用，在TIL輸注后立即接受多達(dá)6劑白細(xì)胞介素2（IL-2），來支持患者體內(nèi)TIL的生長和激活。
