鄭州源創(chuàng)基因科技有限公司成立于2016年，由哥倫比亞大學(xué)博士后趙輝，歸國創(chuàng)辦的國家高新技術(shù)企業(yè)。擁有97項(xiàng)知識產(chǎn)權(quán)及實(shí)用技術(shù)，業(yè)務(wù)遍布上海、重慶、深圳、北京等城市，總部在鄭州航空港區(qū)。
西比曼生物科技（Ce-l-l-u-l-ar Bi-o-m-e-d-i-c-i-ne Gr-o-up, CB-MG）近日正式宣布，啟動公司旗下異體人源脂肪間充質(zhì)祖細(xì)胞注射液Al-l-o-J-o-in®的 III 期臨床試驗(yàn)。
已完成的隨機(jī)、雙盲、對照的多中心II期臨床試驗(yàn)結(jié)果（96周隨訪）初步表明，Al-l-o-J-i-on®在治療膝骨關(guān)節(jié)炎（Kn-ee Os-t-e-o-a-r-t-h-r-i-t-is ，KOA）方面具有比較良好的安全性和有效性。此前，異體人源脂肪間充質(zhì)祖細(xì)胞注射液AlloJoin®獲得國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）的《藥物臨床試驗(yàn)批件》（批件號 CXSL1800109），該藥也是CDE默示許可的首個(gè)干細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，且直接進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)！AlloJoin®已先后獲得37項(xiàng)中國專利，3項(xiàng)國際PCT專利，5項(xiàng)保密技術(shù)，覆蓋了其CMC的全過程，包括從脂肪組織采集、運(yùn)輸、保存、質(zhì)檢方法，到脂肪干（祖）細(xì)胞的分離純化，大規(guī)模臨床級細(xì)胞生產(chǎn)，配方和制劑等。
根據(jù)2019GBD（全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫）統(tǒng)計(jì)，中國2019年骨關(guān)節(jié)炎患病人數(shù)約1.33億，占中國全因患病數(shù)的9.75％，占全球骨關(guān)節(jié)炎患病數(shù)的18.32％。骨關(guān)節(jié)炎主要發(fā)生在中年以后，40-70歲人群中，女性的發(fā)病率高于男性，70歲以后，兩性發(fā)病率持平。骨關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬，嚴(yán)重者會表現(xiàn)為關(guān)節(jié)功能喪失。
由于骨關(guān)節(jié)表面的透明軟骨組織沒有神經(jīng)和血管，因此，軟骨的自我修復(fù)和再生能力較差，一旦受損，很難自行恢復(fù)。目前，骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療方法主要有非藥物療法，如有針對性的鍛煉、熱療法、冷療、鞋墊、針灸等；藥物療法和手術(shù)治療，但這些只能緩解疼痛，在一定程度上改善癥狀、延緩病情、矯正畸形，并不能徹底的延緩病情發(fā)展。自體軟骨細(xì)胞移植已經(jīng)成功運(yùn)用到修復(fù)軟骨，但是通過體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出分化，降低了軟骨細(xì)胞特異性基因的表達(dá)，從而影響治療效果。
美國骨科醫(yī)師學(xué)會（AAOS）指南唯一推薦的骨關(guān)節(jié)炎治療藥物為非甾體類抗炎止痛藥，然而該類藥物卻無法延緩關(guān)節(jié)軟骨磨損和骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。因此在預(yù)防關(guān)節(jié)炎進(jìn)展方面，目前還沒有一種有效的干預(yù)方法，迫切需要一種新的治療手段。該公司董事長劉必佐稱AlloJoin®是中國第一個(gè)自主研發(fā)并經(jīng)CDE默示許可直接進(jìn)入II期臨床的創(chuàng)新干細(xì)胞藥品，同時(shí)也是中國第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的針對膝骨關(guān)節(jié)炎的干細(xì)胞藥物，有望將來填補(bǔ)中國干細(xì)胞產(chǎn)品治療膝骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的空白！近年來，基于干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的新型療法越來越受到關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新和定向分化潛能，可修復(fù)軟骨組織，抑制軟骨細(xì)胞分泌炎癥因子和歸位特性，是逐步治療骨關(guān)節(jié)炎非常具有潛力的細(xì)胞。
間充質(zhì)干細(xì)胞作用機(jī)理
間充質(zhì)干細(xì)胞存在于各種組織中，如骨髓、臍帶、胎盤、肌腱、牙周組織、脂肪組織。2006年，國際細(xì)胞治療學(xué)會（ISCT）用三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)定義了間充質(zhì)干細(xì)胞：
可貼附在塑料表面生長；
表達(dá)CD105，CD73和CD90，以及缺乏CD45，CD34，CD14或CD11b，CD79a或CD19和HLA-DR表面分子；
經(jīng)體外誘導(dǎo)，間充質(zhì)干細(xì)胞能向成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及軟骨細(xì)胞分化。
除具有分化潛能外，間充質(zhì)干細(xì)胞還表達(dá)分泌多種酶并分泌多種參與旁分泌活動的營養(yǎng)因子，包括生長因子，細(xì)胞因子和趨化因子，這些因子通過激活細(xì)胞和血管生成途徑來滋養(yǎng)軟骨。
間充質(zhì)干細(xì)胞還參與了局部免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，可以抑制T細(xì)胞的增殖、樹突細(xì)胞成熟及B細(xì)胞的活化增殖和抗體分泌，從而影響巨噬細(xì)胞的極化以及抗體分泌細(xì)胞的分化，從基本上消除了排異反應(yīng)和疾病的傳播。其中，影響巨噬細(xì)胞的極化是受到INF-γ和IL-1β的刺激，將巨噬細(xì)胞從促炎性（M1）轉(zhuǎn)化為消炎性（M2）；而且，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以與巨噬細(xì)胞互相作用，抑制巨噬細(xì)胞的活化以及IL-1β，TGF-α和其他炎性因子的分泌。
當(dāng)然，間充質(zhì)干細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能可能會因個(gè)體、物種、組織來源、培養(yǎng)條件和激活狀態(tài)而異。間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢作用可以在體內(nèi)微環(huán)境的作用下遷移到軟骨缺血或受損部位。除此之外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過分泌生長因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)對受損組織進(jìn)行修復(fù)和重建。據(jù)研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可以靶向滑膜和軟骨細(xì)胞，他們可以調(diào)節(jié)合成代謝因子和分解代謝因子，以及誘導(dǎo)抗炎和軟骨形成分子的表達(dá)。
隨著研究的深入，最近大多數(shù)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過旁分泌機(jī)制來調(diào)節(jié)局部炎癥、細(xì)胞的凋亡和增殖，而非直接分化成軟骨細(xì)胞來參與組織修復(fù)。研究人員指出，內(nèi)源性間充質(zhì)干細(xì)胞通過細(xì)胞修復(fù)的資源儲備庫以及免疫調(diào)節(jié)的前哨來維護(hù)組織的健康，在激活修復(fù)反應(yīng)中，間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌信號的傳導(dǎo)要比分化更重要。這就意味著，間充質(zhì)干細(xì)胞并非用于替換受損的軟骨，而是協(xié)調(diào)增強(qiáng)修復(fù)應(yīng)答。
臨床研究
1. 局部關(guān)節(jié)內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞注射以及混合注射
混合注射是指將生長因子、細(xì)胞因子和支架混合間充質(zhì)干細(xì)胞混合注入以提高療效。常用的支架有血凝素、纖維蛋白凝膠等聚合物，以及高濃度血小板血漿（PRP）等富營養(yǎng)體液。其中，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）/PRP混合液的臨床研究較多。PRP是一種自體組織，富含軟骨源性生長因子（如TGF-β和血小板源性生長因子），可以作為治療受損軟骨的組織來源。PRP復(fù)合支架具有較高的成骨誘導(dǎo)活性，能夠促進(jìn)骨愈合。PRP與由脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞及脂肪組織血管基質(zhì)混合組成的MSCs結(jié)合，可以創(chuàng)建合適的微環(huán)境，來促進(jìn)血液的供應(yīng)，減少局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)軟骨機(jī)制的合成，提高間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝關(guān)節(jié)炎的療效。目前，PRP存在的問題仍然在于其制備方法及表達(dá)生物活性因子的數(shù)量的可變性，RPR分泌的一些生長因子（如血管內(nèi)皮生長因子）可能對關(guān)節(jié)和間充質(zhì)干細(xì)胞均有不良影響。
隨著干細(xì)胞技術(shù)在動物和體外實(shí)驗(yàn)中成功應(yīng)用的證據(jù)越來越多，應(yīng)用干細(xì)胞的移植技術(shù)治療骨關(guān)節(jié)炎也展現(xiàn)出使軟骨再生的潛力。迄今為止，已經(jīng)有近80項(xiàng)相關(guān)臨床研究在Clinicaltrail.gov上注冊，其中一些已經(jīng)完成臨床試驗(yàn)以及對安全性和有效性的初步評估。根據(jù)已有的研究成果，間充質(zhì)干細(xì)胞（來自于骨髓、脂肪和臍帶）療法在治療骨關(guān)節(jié)炎中顯示出非常好的療效，并且在將來有代替?zhèn)鹘y(tǒng)療法的可能。
2. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是最早用于治療骨關(guān)節(jié)炎和最常見的有效來源，在臨床修復(fù)膝關(guān)節(jié)軟骨中獲得了可喜的成果。2008年，有研究報(bào)道一例應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎。注射時(shí)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞配合10%的血小板裂解液和10ng地塞米松以刺激軟骨。注射6個(gè)月后，MRI顯示出關(guān)節(jié)軟骨和半月板顯著增長，疼痛明顯降低。即使在不適用輔助鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥或免疫抑制劑的情況下，單次注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞到關(guān)節(jié)腔內(nèi)，也取得了積極的成果。研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植比自體軟骨細(xì)胞治療更有效，并且并發(fā)癥相對較少。盡管骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性也有效性已經(jīng)得到了廣泛的證實(shí)，但在實(shí)際的臨床應(yīng)用中很難獲取足夠量的初代干細(xì)胞，這很大程度上受捐贈者年齡的影響，干細(xì)胞會有不同程度的創(chuàng)傷和分化。
3. 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞
脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞也是用于治療骨關(guān)節(jié)炎的有效來源之一。通常通過吸脂或者髕下脂肪墊提取獲得，脂質(zhì)體通過離心分離并加入膠原酶I溶解來制備濃縮間充質(zhì)干細(xì)胞。據(jù)報(bào)道，關(guān)節(jié)內(nèi)注射1.0x108脂質(zhì)間充質(zhì)干細(xì)胞可以顯著改善膝關(guān)節(jié)疼痛和功能，且無不良事件。使用中劑量（5.0x107）的患者體現(xiàn)出臨床指標(biāo)的改善，而注射低劑量組（1.0x107）的大多數(shù)患者并沒有體現(xiàn)出臨床指標(biāo)的改善。這些結(jié)果表明，關(guān)節(jié)內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞療效與劑量明顯相關(guān)，還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來證明高劑量注射的長期安全性和臨床優(yōu)勢。與骨髓干細(xì)胞相比，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞生成軟骨的潛能較低，生成軟骨特異基質(zhì)蛋白的能力和I型膠原基因的表達(dá)能力也相對較低。因此，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的軟骨再生潛能的激發(fā)還需進(jìn)一步優(yōu)化和提升。
關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞可以降低疼痛，改善功能和顯著增加軟骨體積。當(dāng)然，這個(gè)新型療法還需要大量的臨床試驗(yàn)來獲得更高水平的證據(jù)以及全面規(guī)范和優(yōu)化治療。