鄭州源創(chuàng)基因科技有限公司成立于2016年，由哥倫比亞大學(xué)博士后趙輝，歸國創(chuàng)辦的國家高新技術(shù)企業(yè)。擁有97項(xiàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)及實(shí)用技術(shù)，業(yè)務(wù)遍布上海、重慶、深圳、北京等城市，總部在鄭州航空港區(qū)。
OA先前主要是關(guān)節(jié)軟骨破壞，但越來越多的證據(jù)表明OA是一種伴有全關(guān)節(jié)損傷和功能障礙的疾病。在骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展過程中，關(guān)節(jié)的病理改變包括軟骨損傷、軟骨下骨重塑、滑膜炎癥活化、韌帶和半月板退變、關(guān)節(jié)囊、粘液囊、關(guān)節(jié)周圍肌肉、神經(jīng)和局部脂肪墊的改變。
外泌體被認(rèn)為是參與許多生理和病理過程的細(xì)胞間通訊的重要介質(zhì)。最近，外泌體在 OA 中的作用和治療潛力在這一領(lǐng)域得到了越來越多的關(guān)注。
外泌體，細(xì)胞間通訊介質(zhì)
細(xì)胞外囊泡 (EV) 是膜結(jié)合載體，可分為三種類型，包括外泌體、微囊泡 (MV) 和凋亡小體。作為一種重要的 EV，外泌體在過去十年中受到了最多的關(guān)注。外泌體可以由各種細(xì)胞分泌，并通過其內(nèi)容物（包括脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)）介導(dǎo)細(xì)胞間通訊。
外泌體的直徑通常在30-150 nm之間，密度在1.13-1.19 g·mL-1.19之間。發(fā)現(xiàn)脫落的膜囊泡可能具有生理功能，并建議將這些囊泡作為外泌體。1983 年，Harding 等人，觀察到膜結(jié)合囊泡可以通過多囊泡內(nèi)體 (MVE) 胞吐作用釋放。1987 年，Johnstone 等人，觀察到網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟過程中的外泌體釋放與質(zhì)膜活性有關(guān)。2007 年，Valadi 等人。發(fā)現(xiàn) mRNA 和 microRNA 可以通過外泌體發(fā)送到其他細(xì)胞，表明外泌體可能通過遞送核酸來介導(dǎo)細(xì)胞間通訊。此后，越來越多的研究表明外泌體通過介導(dǎo)細(xì)胞間通訊發(fā)揮重要的生理和病理作用。
外泌體的產(chǎn)生過程
在人類關(guān)節(jié)腔中可檢測到外泌體，并觀察到隨著 OA 的進(jìn)展而發(fā)生變化。幾種關(guān)節(jié)細(xì)胞，包括軟骨細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和肌腱細(xì)胞，可以產(chǎn)生和分泌影響靶細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的外泌體。此外，來自干細(xì)胞的外泌體可以通過促進(jìn)軟骨修復(fù)、抑制滑膜炎和介導(dǎo)軟骨下骨重塑來保護(hù) OA 關(guān)節(jié)免受損傷。
干細(xì)胞衍生外泌體對(duì)OA的治療效果
最近的研究報(bào)告稱，外泌體作為一種新的細(xì)胞間通信手段，通過輸送多種生物活性分子來創(chuàng)建一個(gè)調(diào)節(jié)軟骨行為的特定微環(huán)境。具體而言，外泌體貨物，如非編碼RNA（ncRNA）和蛋白質(zhì)，通過調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡、自噬和炎癥反應(yīng)，在OA進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，使其成為OA監(jiān)測和治療的理想候選物。干細(xì)胞如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AMSCs）表現(xiàn)出有效的軟骨再生能力，并已針對(duì)OA治療的臨床試驗(yàn)和臨床測試。表現(xiàn)出可靠的安全性和可行性，而這種方法可以改善膝關(guān)節(jié)社會(huì)臨床評(píng)級(jí)系統(tǒng)（KSS）和OA結(jié)果得分，并部分緩解膝關(guān)節(jié)疼痛。
來自骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體
源自 BMSC 的外泌體可以影響細(xì)胞命運(yùn)，包括細(xì)胞凋亡、增殖、侵襲和遷移。此外，源自 BMSC 的外泌體可以調(diào)節(jié)多種生理和病理過程，包括免疫反應(yīng)、成骨、纖維化和血管生成。幾項(xiàng)研究報(bào)告稱，BMSC 衍生的外泌體顯著促進(jìn)受損組織的再生和修復(fù)，包括軟骨和軟骨下骨。來自 TGFβ3 預(yù)處理的 BMSC 的外泌體以及 MV/微粒 (MP) 顯著增加了骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中合成代謝標(biāo)記的表達(dá)并降低了分解代謝標(biāo)記基因的水平。此外，這些 BMSC 衍生的外泌體可以防止骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。
來自滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體
滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞 (SMSC) 在體外顯示出更好的軟骨分化能力。研究發(fā)現(xiàn)來自 OA 或 RA 患者的 SMSCs 可以在體外和體內(nèi)使用同種異體組織工程構(gòu)建體有效增強(qiáng)軟骨修復(fù)。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，關(guān)節(jié)內(nèi)注射 SMSCs 可以顯著促進(jìn)軟骨修復(fù)并用于治療關(guān)節(jié)相關(guān)疾病，包括 OA。此外，SMSC-140-Exo 治療顯著減輕了大鼠 OA 模型中的關(guān)節(jié)磨損，降低了 OARSI 評(píng)分并延遲了 OA 進(jìn)展。
來自脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體
脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞 (AMSCs) 被證明具有強(qiáng)大的軟骨再生和炎癥調(diào)節(jié)能力，被認(rèn)為是 OA 治療的極好細(xì)胞來源。然而，AMSC 誘導(dǎo)軟骨再生的機(jī)制仍不清楚。越來越多的證據(jù)表明，AMSCs 可能主要通過旁分泌營養(yǎng)因子來調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，從而防止軟骨侵蝕并改善關(guān)節(jié)功能，使其更利于修復(fù)和再生。據(jù)報(bào)道，EVs，包括 MVs 和外泌體，主要介導(dǎo) AMSCs 對(duì)骨關(guān)節(jié)炎成骨細(xì)胞的旁分泌作用。此外，AMSC 衍生的 MV 和外泌體可以抑制促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，如 TNF-α、IL-6、PGE2 和 NO，以及 MMP 活性和 MMP-13 水平，同時(shí)增加抗炎細(xì)胞因子 IL 的水平-10 和 OA 軟骨細(xì)胞中的軟骨細(xì)胞特異性分子膠原蛋白 II，209 這表明 AMSC 衍生的 MV 和外泌體具有潛在的抗炎和軟骨保護(hù)作用。
最新成果：外泌體+支架，促進(jìn)軟骨損傷修復(fù)
中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李旭研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，臍源間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（MSC-Exos）結(jié)合脫細(xì)胞軟骨細(xì)胞外基質(zhì)（ACECM）支架，可促進(jìn)軟骨缺損的再生修復(fù)。該研究發(fā)表于Bioactive Materials 雜志上：
本研究首次將臍源間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體與ACECM支架相結(jié)合，修復(fù)骨軟骨缺損。本研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可以提高兔骨軟骨缺損模型中ACECM支架的修復(fù)效果。這種作用可能是由于EXO促進(jìn)內(nèi)源性MSC和軟骨細(xì)胞增殖、抑制關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥，以及EXO和外泌體miRNA促進(jìn)軟骨ECM合成，從而實(shí)現(xiàn)的。
基于MSC-Exos和ACECM支架的“無細(xì)胞”組織工程策略是實(shí)現(xiàn)骨軟骨再生的有效方法。鑒于來源于人軟骨基質(zhì)的ACECM支架已成功應(yīng)用于臨床，這種新型的“無細(xì)胞”組織工程軟骨具有廣闊的臨床轉(zhuǎn)化前景。
展望
作為一種重要的細(xì)胞間通訊介質(zhì)，外泌體極大地促進(jìn)了 OA 的發(fā)生和進(jìn)展，并已顯示出用于 OA 治療的強(qiáng)大潛力。探索外泌體在 OA 病理變化中的詳細(xì)機(jī)制將有助于我們篩選和識(shí)別潛在的治療靶點(diǎn)。此外，我們需要優(yōu)化 MSC-Exos 以提高其對(duì) OA 的治療效果。關(guān)于外泌體在 OA 中的作用、潛在機(jī)制和診斷/治療應(yīng)用的研究才剛剛開始，該領(lǐng)域仍有許多問題需要解決。隨著技術(shù)的進(jìn)步，我們堅(jiān)信未來細(xì)胞外泌體將會(huì)廣泛地應(yīng)用于 OA 患者，發(fā)揮更大的骨關(guān)節(jié)炎治調(diào)理作用。
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