引言：

肺纖維化就是肺泡及間質(zhì)結(jié)構(gòu)的正常變化，簡單地說一點就是像是干燥晾干的橘子皮，這就是我們所說的肺纖維化。由于肺纖維化在臨床上尚缺乏特異性的治療手段，肺纖維化素有“不是癌癥的癌癥”之稱。

肺纖維化是怎么回事

肺纖維化（pulmonary fibrosis,PF）又稱間質(zhì)性肺疾病,是一類預(yù)后極差、嚴重影響患者生存質(zhì)量的疾病，其病理特點為肺部炎癥導(dǎo)致肺泡持續(xù)性損傷及細胞外基質(zhì)的反復(fù)破壞、修復(fù)、重建和過度沉積。肺部正常組織被過度增生的纖維組織取代的過程。像下圖所示，左邊是正常的肺，右邊是發(fā)生纖維化的肺。右邊像疤痕的組織，就是發(fā)生了纖維化的肺組織。

為什么會出現(xiàn)肺纖維化

當組織器官受到損傷時，人體會啟動修復(fù)機制。受損組織自我修復(fù)是一個基本的生物機制，能使損傷后受損或死亡或的細胞被新生細胞替換，這個過程對生物的生存至關(guān)重要。然而，如果修復(fù)過程出現(xiàn)異常，就可能會發(fā)展為永久性的纖維化“疤痕”。組織器官損傷后傷口愈合的過程可以分為4期：

起始階段：止血期

第二階段：炎癥期

第三階段：肉芽形成/增殖期

第四階段：重塑/成熟期

舉個例子：肺部發(fā)生損傷后，就會派出使者炎癥介質(zhì)去請救兵。

首先來支援的就是血小板。血小板就像抗擊洪水的解放軍戰(zhàn)士，手拉手靠自己的身軀堵住血流，起到止血的作用。這就是止血期。

接著來支援的是白細胞，白細胞的主要成員是中性粒細胞、巨噬細胞和T細胞。他們能夠清除損傷部位的壞死細胞，同時清除入侵的微生物。這就是炎癥期。

來支援的白細胞同時還會分泌促纖維化細胞因子，例如 IL-1、 TNF等。促纖維化細胞因子會促進駐留在本地24小時待命的成纖維細胞和趕來支援的纖維細胞增殖并分化為成肌纖維細胞；成肌纖維細胞會在破損的地方搭建網(wǎng)狀支架，細胞才能在這上面進行修補。這些網(wǎng)狀支架就是一些纖維結(jié)締組織，被稱為細胞外基質(zhì)。這個過程就是肉芽形成/增殖期。活化的成肌纖維細胞就像橡皮筋一樣，拉動傷口邊緣向中心移動，促進傷口收縮和血管修復(fù)。新生的內(nèi)皮細胞不斷增生分裂，并在形成的網(wǎng)狀支架（細胞外基質(zhì)）上面移動，使受損組織再生。完成了這個過程，成肌纖維細胞、細胞外基質(zhì)就會逐漸消退，只留下正常的組織結(jié)構(gòu)，傷口修復(fù)完成。但是，如果傷口嚴重，或者導(dǎo)致組織損傷的刺激持續(xù)存在，或者修復(fù)過程出現(xiàn)異常，成肌纖維細胞持續(xù)存在，細胞外基質(zhì)這些纖維結(jié)締組織不斷沉積，損傷部位被纖維結(jié)締組織代替，無法形成原來正常的組織結(jié)構(gòu)，形成肺纖維化病灶。有些瘢痕體質(zhì)的人，皮膚一受傷就容易留疤，就是因為皮膚的損傷修復(fù)過程失調(diào)，正常的皮膚組織被纖維結(jié)締組織所取代，這就是我們所說的疤痕。這是一個正常的肺部組織，這些是肺泡內(nèi)皮細胞，這些帶刺的是巨噬細胞。肺泡與毛細血管靠在一起，交換氧氣與二氧化碳。人體吸入的氧氣通過肺泡傳遞給毛細血管，毛細血管的二氧化碳通過肺泡呼出體外。

這些是駐留在本地24小時待命的維修工，成纖維細胞。血管里流動的是血細胞，主要是白細胞、紅細胞、血小板。

血小板手拉手堵住傷口。白色的成纖維細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色的成肌纖維細胞。釋放細胞外基質(zhì)，搭建纖維網(wǎng)狀支架。內(nèi)皮細胞分裂再生，細胞外基質(zhì)、成肌纖維細胞消退，修復(fù)完成。而異常的修復(fù)過程是因為成肌纖維細胞持續(xù)存在，細胞外基質(zhì)沉積。異常的纖維組織結(jié)構(gòu)導(dǎo)致肺泡毛細血管間隙增厚，氧氣、二氧化碳的通行受阻，氣體交換功能出現(xiàn)障礙。這就是肺部纖維化的過程。

肺纖維化會有什么后果

輕度肺纖維化患者劇烈運動時可發(fā)生呼吸困難，常被忽視或者誤診。隨病情的進一步加重，靜止狀態(tài)下還可表現(xiàn)為呼吸困難甚至可進行性呼吸困難伴干咳、無力等。還有半數(shù)以上肺纖維化患者表現(xiàn)為杵狀指，紫紺等。肺纖維化得不到有效的治療，可使正常肺組織結(jié)構(gòu)改變、功能漸失、無氣體交換功能纖維化組織代替肺泡，繼而使氧氣無法正常地進入血液循環(huán)，造成呼吸不暢、缺氧、酸中毒等一系列問題，甚至失去了最基本勞動力，僅能依靠呼吸機維持生命，并最終可能因呼吸衰竭致死。

肺纖維化的傳統(tǒng)治療方式

目前，肺纖維化的主要治療手段包括氧氣療法，肺部康復(fù)訓(xùn)練，肺移植，以及藥物治療。在這些方法中，效果較為顯著的有肺移植與藥物治療兩種，但是肺移植受肺源與手術(shù)條件以及治療費用等因素的限制，目前藥物治療效果較為有限，不良反應(yīng)也較為常見。目前市場上針對性治療特發(fā)性肺纖維化藥物有兩款，分別是吡非尼酮和尼達尼布。這兩種藥物都得到了臨床試驗的批準，顯示用于肺活量(FVC)下降率的改善。FVC在6個月內(nèi)的下降是IPF疾病進展的最有力指標。但它們也存在較嚴重的不良反應(yīng)，特別在胃腸道方面，有20%以上使用者因此而停藥。所以，肺纖維化仍是一個巨大且急需被滿足的臨床需求。

干細胞有望成為肺纖維化的克星

干細胞治療肺纖維化的原理主要是通過干細胞的多向分化和免疫調(diào)節(jié)等作用，促進肺部組織修復(fù)和再生，減輕炎癥反應(yīng)，改善肺功能。

具體而言，干細胞可分化成多種類型的細胞，其中肺泡上皮細胞和平滑肌細胞能夠修復(fù)受損肺部組織并重構(gòu)肺部結(jié)構(gòu)。另外，干細胞能分泌各種生長因子，細胞因子等來促進肺部血管新生，逆轉(zhuǎn)纖維化。同時干細胞具有免疫調(diào)節(jié)作用可調(diào)控免疫系統(tǒng)功能、緩解炎癥反應(yīng)、減少肺部組織病理損傷。

干細胞在肺纖維化的臨床應(yīng)用

案例一：2022年5月，意大利布雷西亞研究中心(CREM)的科研團隊在《干細胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學雜志》發(fā)布了一項研究。首次向人們展示了從臍帶收集的間充質(zhì)干細胞可以減緩肺纖維化的進展。這項研究有望為這種致命疾病帶來新的治療方法。

案例二：2020年新冠期間，陜西省細胞組織庫與交大一附院形成專家組，先后7次、向武漢輸送干細胞制品77人份，用于危重癥新冠肺炎患者的救治，有效降低新冠病毒在患者體內(nèi)引發(fā)的劇烈炎癥反應(yīng)，減少肺損傷、改善肺功能，對肺部進行保護和修復(fù)，對減輕患者的肺纖維化具有積極作用。30余位患者經(jīng)治療后在臨床表現(xiàn)、呼吸功能、纖維化改善等方面均實現(xiàn)好轉(zhuǎn)。

案例三：2019年，《干細胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學雜志》雜志報道了人體內(nèi)高劑量干細胞治療特發(fā)性肺纖維化伴肺功能快速下降的臨床研究結(jié)果。20名受試者被隨機分為兩組，分別為間充質(zhì)干細胞治療組和安慰劑組。肺功能指標的分析顯示，間充質(zhì)干細胞具有一定的治療效果，遏制了肺纖維化的快速發(fā)展，安全性評估未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的顯著不良反應(yīng)事件，證明了干細胞治療的有效性和安全性。

案例四：2018年，國內(nèi)某醫(yī)院報道了利用間充質(zhì)干細胞(UC-MSC)治療放射性肺纖維化的觀察結(jié)果。入組病人8例，通過支氣管鏡對肺纖維化病灶部位灌洗并單次注入間充質(zhì)干細胞。8位患者均能夠耐受間充質(zhì)干細胞治療，隨訪觀察無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。6例患者自述氣促、咳嗽等癥狀有所好轉(zhuǎn)，CT肺密度下降，說明間充質(zhì)干細胞治療安全，耐受性好；能夠減輕患者的臨床癥狀，降低肺纖維化密度。

案例五：2017年，著名期刊《Chest》在線發(fā)表了一項關(guān)于同種異體人間充質(zhì)干細胞治療特發(fā)性肺纖維化安全性臨床試驗。9例輕度至中度特發(fā)性肺纖維化患者分成三組，靜脈輸注不同濃度的間充質(zhì)干細胞。60周后的評估結(jié)果表明未發(fā)生嚴重不良事件，證明了間充質(zhì)干細胞輸注治療輕、中度特發(fā)性肺纖維化的安全性。

寫在最后

總之，已有臨床試驗結(jié)果表明干細胞在肺纖維化治療中是安全有效的，對緩解肺部炎癥及損傷肺組織的修復(fù)與重建等方面有幫助。隨著越來越多臨床試驗結(jié)果產(chǎn)出，干細胞將會為人類肺纖維化的治療做出更大貢獻。

【免責聲明】圖文來源網(wǎng)絡(luò)，文章旨在分享醫(yī)學知識，版權(quán)歸原作者及原出處所有，如涉及版權(quán)等問題，請聯(lián)系我們及時處理。內(nèi)容僅為作者觀點，并不代表本賬號立場，不作為相關(guān)醫(yī)療指導(dǎo)或用藥建議，僅作參考